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键凯科技—药物长效化的“送水人”
日期:2021-10-16

  北京立式中空玻璃封胶线常见赵宣在清华大学毕业后,来到美国阿拉巴马大学亨茨维尔分校,师从米尔顿-哈里斯并取得材料学博士学位。在赵宣来美之前,其导师米尔顿-哈里斯发明了一项关于聚乙二醇化的重大发明,并创立了Shearwater作为化的平台,后来被Inhale系统治疗公司收购,Inhale后改名为Nektar。而Nektar正是如今的行业标杆,总市值超过40亿美元。

  在阿拉巴马大学,赵宣不仅师从哈里斯,研究的正是聚乙二醇及其衍生物的合成与应用。而且在博士毕业后,先后在Shearwater、Nektar从事研发工作,前后六年,这还不算博士期间的工作。2005年,赵宣加入,并在15年后,将公司带上科创板,成为国内医用聚乙二醇的领军者。

  目前,在国内已批准上市的6款PEG修饰药物中,支持了4款。长春高新的长效重组人生长激素“金赛增”、特宝生物的长效重组人干扰素“派格宾”、恒瑞医药的重组人粒细胞刺激因子“艾多”、豪森医药的长效GLP-1 激动剂“洛塞那肽”均使用了键凯科技的PEG衍生物。

  在国外,键凯科技支持了多款PEG修饰药物和PEG凝胶类器械产品上市,美敦力旗下Covidien、波士顿科学旗下Augmenix、史赛克旗下Entellus、Genentech、Cardinal Health等均是公司的客户。

  键凯科技主要从事医用药用聚乙二醇(PEG)及其活性衍生物的研发、生产和销售,聚乙二醇化是一种药物修饰手段,既可以用于修饰药物(长效化、减毒化等)和医疗器械(粘合、止血、防渗漏和防粘连等)。

  随着公司支持的药物、器械陆续上市,公司经营业绩也进入快速增长期,近三年营业收入均以30%以上速度增长。业绩快报显示,2020年营业收入达到1.87亿,同比增长38%。归母净利润8700万,同比增长41%。

  随着营收规模不断扩大,规模效应逐渐显现,毛利率由2016年的78%提高至2019年的84.3%。净利润和净资产收益率(加权)的提升则更加明显,2019年分别达到45.82%和31.51%。

  但医用药用聚乙二醇却没有那么简单,关键是纯度。键凯填补了国内规模化生产高质量的医用药用聚乙二醇及其衍生物的空白。

  但是,聚乙二醇原料只是基础(原料收入仅占键凯的1%),更神奇的是聚乙二醇的众多衍生物。

  聚乙二醇是由多个乙二醇首尾相连聚合而形成的长链,长链两端各为一个羟基。将羟基置换成特定功能的基团,就可以得到聚乙二醇衍生物。不同端基的聚乙二醇具有不同的用途,可以与不同的药物分子连接,改变药物分子的特性。

  聚乙二醇两端的基团既可以相同(同端基遥爪聚乙二醇,难在提纯),也可以不同(异端基遥爪聚乙二醇,难在纯化分离)。

  多个聚乙二醇衍生物可衍生出多种空间结构,分为直链、Y型、U型支链、多臂等,实现同时与多个目标分子结合。

  这些不同类型都是为了更好地与药物分子相连接,改善其性能,如改变药物分子的溶解性、形成空间屏障减少酶解、降低毒性、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等。在药物控制释放以及蛋白质、肽和寡核苷酸等新型生物药的转载应用方面潜力巨大。

  聚乙二醇化,是一种药物修饰技术,核心作用就是长效化。例如,将每日注射的人生长激素变为每周注射一次。

  聚乙二醇修饰药物的核心技术不在于基础药物本身的研发,而在于研制能与已有药物匹配结合的医用药用聚乙二醇衍生物,以及后续的药物聚乙二醇化过程。

  聚乙二醇化最早也最多的应用于蛋白质或多肽药物长效化。其他手段还包括聚乙二醇修饰、融合蛋白、微球、脂质体、定点突变等。而在众多长效化方式中,聚乙二醇化应用范围广(蛋白、多肽、小分子、核酸等)且可以改变蛋白质的理化特性。缺点是产品质量和批间一致性较难控制,且新的定点修饰技术门槛较高。

  作为药物长效化的“送水人”,键凯科技的核心竞争力是为客户匹配合适聚乙二醇衍生物并进行聚乙二醇化。

  由于客户通常不是专攻该细分领域,故非常需要这样的合作伙伴。而一旦达成合作,由于PEG衍生物的定制特性、国内竞争者寥寥、专利授权壁垒、下游药品的评估验证等原因,客户粘性很强,更换供应商,耗费成本过高。

  键凯科技的业务全都在围绕PEG及其衍生物进行,利用在PEG合成领域积累的经验和技术为医药、器械企业提供产品、技术服务。

  简单说,提供产品就是为客户和药品、器械提供所需的聚乙二醇原料及其衍生物(已掌握600余种常用细分产品,原料收入仅占1%),类似于原料药或特色原料药,核心是高纯度。

  在此基础上,还可以提供定制化开发,如设计分子结构、合成工艺路径,类似于CDMO,核心是寻找适合目标药物的PEG衍生物。

  2019年,提供普通衍生物的收入占比约70%,近年增速稳定;定制开发的收入占比30%,近年增速很快。显然,后者的技术难度、含金量、增长潜力更高。

  技术服务收入,结合自身的聚乙二醇化技术,为客户提供聚乙二醇医药应用创新技术服务,帮助其开发聚乙二醇化的药物,表现为专利技术的授权使用。

  技术转让收入,将自主开发聚乙二醇修饰药物及器械,在取得一定的研发进展后对外转让,取得临床批件转让收入,包括里程碑收入和收益分成。比如,2016年从三生制药确认了960万元收入,但仅此一次。

  从客户结构上来看,国外客户的收入占比高于国内客户。2019年,国外客户收入为7898万元,同比增长40%,占总收入比重达到58.8%。

  值得注意的是,国内客户为药物端衍生物(国内尚无批准上市的该类医疗器械),国外客户则以器械端衍生物为主,应用于人体组织密封、脏器隔离等领域。

  2019年,药物端、器械端在收入构成中的比例约1:1,单国外客户收入中,器械端衍生物约6170万,占国外收入的78%。

  在公司的客户中,mg级别的很少,基本都是特殊合成产品。g级客户在500到700家之间。1至99kg级别的客户30到60家之间,数量一直在上升。2020年以后,已经开始有100kg的客户,现在有4-5个。在这行里,纯科研的客户使用量很难达到公斤级。总订购量5kg以上的客户商业化的可能性就比较大了。这也从侧面印证了公司的发展趋势。

  药物方面,聚乙二醇可以修饰蛋白、多肽、小分子、核酸类药物,但从全球批准上市的药物看,应用最多的还是蛋白质、多肽类药物等的聚乙二醇化修饰,具体包括干扰素、人胰岛素、促红细胞生成素(EPO)、白介素和人生长激素等生物工程药,聚乙二醇化技术可以增加上述药物在人体内的半衰期,降低免疫原性,同时还可以增加药物的水溶性。

  另外,PEG接ADC的越来越多,接siRNA的也越来越多,这两个领域应该是热点。但大多尚处于研发阶段。

  全球经FDA或欧盟批准的聚乙二醇修饰药物已上市品种约20个,在研发的有近千个。根据市场研究公司Allied Market Research的报告,2017年全球聚乙二醇修饰药物市场规模为103.88亿美元,预计到2025年将达到178.13亿美元。

  截至2019年12月31日,我国共批准了6款聚乙二醇修饰药物上市销售,预计到2023年,国内已获批的六个聚乙二醇修饰药物的市场规模可达到141亿元(假设长效化药物占比20%)。

  医疗器械方面,外科手术缝合及止血是目前聚乙二醇凝胶类产品的主要应用情景,包括眼部、脑部、脊柱等。以聚乙二醇衍生物为主要成分的水凝胶喷射至伤口位置后,凝胶迅速固化,防止伤口出血感染,待伤口愈合后自行降解。

  全球已有多款聚乙二醇修饰的医疗器械上市,比较成熟,国内还没有同类产品上市。

  根据ReportsandData的研究报告,2018年,医用药用聚乙二醇材料全球市场规模约32.12亿美元,2026年预计将增长至49.35亿美元。

  截至2019年12月31日,我国已批准上市的聚乙二醇修饰的6款药物中,键凯的产品支持4款,各品种成长速度较快。

  生长激素“金赛增”,大家一定不陌生。的长效生长激素“金赛增”使用的聚乙二醇衍生物先由Nektar提供,后由键凯科技实现替代。

  “金赛增”于2014年国内获批上市,是全球首个获批上市的一周一次给药的生长激素产品,注射频率由每日一针降低为每周一针,大大减少了风险,但费用较高。生长激素整体市场规模出厂端在50亿元左右,其中粉针/普通水针/长效水针剂型销售额占比大体为3:7:1。长春高新市场占有率常年在70%以上,约40亿元(粉针、水针等)。安科生物则以粉针为主,2019年销售约6亿。2017-2019年金赛增销售额为2.2/3.4/4.5亿元,对应PEG衍生物收入为1641/1667/1722万元。

  的重组人粒细胞刺激因子G-CSF,2018年获批上市。主要用于治疗和预防肿瘤化疗后非髓性中性粒细胞减少症。长效制剂的G-CSF是全球主流,国内市场,长效制剂市场占有率也在迅速提升,约占70%。根据样本医院数据2019年国内G-CSF制剂销售额合计26.98亿元(+53%),2020年前三季度尽管受到疫情影响,但G-CSF整体仍实现23.30亿元销售额(+16%),预计实际终端市场规模接近70亿元。其中,恒瑞该产品2020年前三季度样本医院销售额达到2.92亿元。

  通过协议,键凯科技授权特宝在5个蛋白质药物中使用专利品种Y型结构PEG衍生物。收入方式包括技术服务销售分成、里程碑收入,在专利到期后,再以销售原料取得收入。其中,Y型PEG衍生物修饰的重组人干扰素α-2b注射液“派格宾”,已于2016年获批国内上市,主要用于治疗慢性乙型肝炎,属于一周注射一次长效干扰素。其余四个均处于临床试验阶段。

  我国为慢性乙肝大国,现有感染者约7000万人,其中慢性乙肝患者约2000余万例。2022年,长效干扰素市场规模预计超过24亿元。的派格宾2016年上市后,近两年销售额快速增长,2019年实现收入3.63亿元,同比增长93.87%。2017-2019年,对应PEG衍生物取得的销售收入为325/709/1672万元。

  在国内研药物中,键凯科技支持的品种也是最多的。截至2019年12月31日,国内共有约30家医药企业已就聚乙二醇修饰药物申报了临床试验,其中20家为键凯科技的客户。例如,为江苏众红生物、北京辅仁瑞辉等设计了多个聚乙二醇衍生物分子结构,为、奥赛康药业、北京辅仁瑞辉、派格生物等开发了多款聚乙二醇衍生物产品的合成路线。

  此外,键凯科技还在自主研发聚乙二醇伊立替康、JK-1214R、JK-1208R、JK-1221H、JK-1219I等数个品种,应用于肿瘤治疗、局部止痛、生物免疫抑制及医疗美容等领域。但均处于I期临床试验及更早阶段。

  需要注意的是,这里的研发往往是对已有药物进行聚乙二醇修饰,核心技术不在于基础药物本身的研发,而在于研制能与已有药物匹配结合的医用药用聚乙二醇衍生物,以及后续的药物聚乙二醇化过程,风险相对较小。

  在聚乙二醇药物领域,价格并不是客户考虑的首选因素,质量、一致性、研发能力更为重要,键凯科技凭借自身优势,可以获得更有利的合作条件。

  键凯科技的PEG衍生物单价较高,用于药物研发与生产的PEG产品销售单价稳定在250元/g左右,用于医疗器械研发与生产的销售单价则在130-150元/g波动。

  从键凯科技披露的情况看,公司与客户的销售合同均约定长期合作。例如,与主要境外客户签订的合同一般为5年。国内客户中,销售合同中全部约定了“长期供货合作”条款,约定键凯为其主要或第一大、长期、稳定供货方。

  在技术授权和转让合作中,除了收取专利使用费外,还收取销售分成。以特宝生物为例,2019年公司从派格宾上获取的收益分成已超过1500万。同时,在专利期届满后,还会继续向特宝生物销售聚乙二醇衍生物产品,销售价格由双方重新协商。

  从行业标杆企业的发展路径来看,日本NOF公司是全球最大的医用药用聚乙二醇材料供应商,专注于提供聚乙二醇原料及衍生物,不涉足下游药品开发;美国Nektar最早从事聚乙二醇活性衍生物的生产和销售,则已经向医药研发转型,成功支持了9款创新药物上市,且目前有8款在研药物,里程碑收入和收益分成已成为其主要收入来源。

  从键凯科技的交流来看,公司不会效仿Nektar,更希望专注于聚乙二醇的应用,将研发成果与应用技术,以对外转让或授权等方式,与下游大型药企合作,参与收益分成,规避药品研发的长周期、高风险。

  国内市场发展较晚,相比全球市场规模较小。目前,仅批准了上市聚乙二醇修饰药物仅6款,数量较少,且尚无小分子药物、医疗器械批准上市。

  截至2020年2月29日,其自主开发的创新聚乙二醇化药物和医疗器械大都处于临床前阶段,仅一款药物聚乙二醇伊立替康进入I期临床试验,其完成后续临床试验以及上市注册均存在较大不确定性。

  需要注意的是,Nektar的聚乙二醇化伊立替康在三期临床终止,其与分子设计有一定关系,但在临床设计上的问题更大,可能是因为低估了药物的毒性,所以三期终止了,看不出统计学意义,但是药效已经有趋势了。

  聚乙二醇材料只是中间产品,与下游聚乙二醇修饰药物市场关系密切。从键凯科技的数据看,对应终端市场的收入比例较小,一般在3.5%-7%之间。且由于不同客户的衍生物成分、定制化程度、收益分成等差异较大。

  同时,从长春高新“金赛增”获得的收入并没有随终端收入的增加而增加,原因可能是销售单价在下降。预计,随着客户产品在终端的放量,PEG衍生物面临着降价的压力。

  截至2月24日,键凯科技总市值52亿,成交金额2500万,在科创板交投趋于头部集中的背景下,市值较小且属于相对专业的医疗细分领域,市场关注度有限,机构配置的比例不高,不完全统计,机构持仓合计约占4.7%。在此背景下,公司的业绩成长性与持续性显得更为重要。